お父さんが怪我をして1、とある病院で精密検査を受けていた時、待合室でふと目に入ったのがバイオバンクジャパンのポスターでした。
日本人の遺伝子試料を未来の医療に役立てようと言う活動です。
２０万人の遺伝子試料を患者さんの合意を戴きながら収集し、遺伝子の違いに起因する薬剤の反応性の違いとか、病気の罹り易さの違いを明らかにするための情報バンクを作ると言う、日本の医療研究としては珍しく壮大なプロジェクトです2。
そのためには、遺伝子だけでなく、治療への反応性とか体の状態を把握するために継続的に血清を戴いたり、カルテを閲覧したりして研究に使わせてもらっているのだそうな。
個の医療が身近に感じられ始めた瞬間でした。
個の医療
たとえ兄弟姉妹間であっても遺伝子のDNA配列の側面から見ればそれぞれ異なっています。
ヒトによって微妙に異なる設計図が出来上がる理屈は、二倍体であり有性生殖する私達の体の中で減数分裂時の遺伝子組換えとか、配偶子同士の受精を介して生み出されているからでした。
こうした遺伝子のちょっとした違いは長い年月をかけて生命が進化してきた名残と言えます。タンパク質の機能を劇的に変えてしまうような突然変異は多くの場合生命にとって有害でして、そういう変異を生じた個体は生き残れません。
でも、機能的には僅かに変化した、あるいは何も変わらないような変異はDNAの中に残り子孫に受け継がれていくのです。このような違いはたくさん有り、遺伝子多型3あるいは、ただ単に多型（ポリモルフィズム）と呼ばれています。
設計図がちょっと違うのですから読み取られるタンパク質も質的に、あるいは量的に違ってきます。ですからみんな外見が違ったり、性格が違ったり、能力が違ったりと多様な個性が生まれるのですね。
同じインフルエンザに罹っても熱が出やすいヒトと出にくいヒトがいます。そもそも病気に成り易い、成り難いのにも違いが有りますし、クスリに対する応答性、すなわち効き具合とか副作用の出方も違いますが、これらの個性の現れ方には、当然の事ながら個々人の遺伝子が関与しているのです。
もし、遺伝子上の違いで病気のかかり易さとかクスリの効き方の違いがあらかじめ判るとしたらどうでしょう。知っていればどういう治療をすれば良いか事前に判ります。どのクスリをどれくらいどのように飲めば良いか事前に判ります。
このように、そのヒトの遺伝的背景、すなわち体質に応じた最適な治療を選択する事、これが個の医療なのです4。
ポリモルフィズム
ポリモルフィズムを調べるためにはシークエンサーと言うDNA配列の読取装置を使う訳ですが、昔は簡単ではありませんでしたので様々な技術を駆使して検出していました。
DNAのある配列を特異的に認識して切断する制限酵素5を使い、切れ具合が違う事を利用する方法があります。
断片を電気泳動6と言う手法で分離すると、切れて短くなったDNAと切れずに長いままのDNAを区別する事が出来ます。RFLP（リフリップと呼んでいます）7と言う種類のポリモルフィズムです8。
昨今では一塩基多型の話題が一般の新聞紙面をも賑わす様にもなりました。SNPs（スニップスと呼んでいます）9と言います。
SNPsと言うのは、文字通り一塩基だけが異なる多型です。Ａ、Ｇ、Ｃ、Ｔの４文字の並びで出来ている塩基配列の一文字が別の文字に置き換わっている事を示します。これがタンパク質をコードしている配列部分に認められれば、タンパク質のアミノ酸も変わり、その機能にも影響するのです。
SNPsは３０億bpあるヒトのゲノム全体に散らばってたくさんあるので、目印として非常に使い易く、今やポリモルフィズムと言えばSNPsを指し示す様になりました。
PhenotypeとGenotype
ポリモルフィズムとは遺伝子の違いの事です。そしてどのように配列が違っているかのタイプ分けをした結果の事をジェノタイプ（遺伝子型）10と言います。
ジェノタイプが異なればタンパク質の機能に違いが現れる場合があります。その結果、目に見える機能の違いが出る場合もあります。これがフェノタイプ（表現型）11です。
お酒の強い・弱いのお話は、様々なところで引き合いに出されますので、聞いた事があるでしょう。アルコールは体内で２段階に分かれて分解・解毒されます。
第１段階ではアルコール脱水素酵素（ADH）12によってアセトアルデヒドに分解され、第２段階で更にアセトアルデヒド脱水素酵素（ALDH2）13によって酢酸に分解されます。
そして最後は二酸化炭素と水になります。アセトアルデヒドは悪酔いや二日酔いの原因となる有毒な物質で、頭痛やほてり、動悸などの原因。これの出来具合と分解のされ具合がヒトによって異なるので、お酒に強いとか弱いとかが決まってくるのです。
更にはこのアセトアルデヒド、ガンの原因にもなったりもしますので注意が必要です。
ADHはエタノールを分解する酵素です。遺伝的に酵素の働きが弱い人は最初の１杯目のアルコールが分解されてアセトアルデヒドとなるまでに時間がかかるため大量に飲酒する傾向があり、アルコール依存症になり易い事が知られています。
一般的な日本人では遺伝的にADHの働きが弱くアルコール分解が遅い人（Ｇ／Ｇ型）が５％います。このタイプは、分解が速い人（Ａ／Ａ型）より４倍ガンになりやすいため、お酒の量に注意が必要です。
ALDH2には遺伝的に働きが異なる３つのタイプが存在します。普通に働くタイプ（Ｇ／Ｇ型）、活性型に比べて分解が遅いタイプ（Ｇ／Ａ型）及び、全く働かないタイプ（Ａ／Ａ型）です。
一般的な日本人ではALDH2が普通に働く人（Ｇ／Ｇ型）が約５０％で、このヒト達はお酒を飲んでもアセトアルデヒドがすぐに分解されるため、全然顔色が変わりませんし発ガンのリスクも少なくて済みます。
しかし、分解が遅いタイプの人（Ｇ／Ａ型）は４０％で、少し飲むとすぐに赤くなります。このヒト達が無理にお酒を飲むと、アセトアルデヒドが体内に長時間蓄積され、ガンに成り易い事が知られています。
ただ、全く分解しないタイプの人（Ａ／Ａ型）も１０％いますが、このヒト達は元々お酒が飲めませんので、その結果食道ガンに成り難いのです。
このように表現型が遺伝子型と密接な関連があらかじめ判っていれば、遺伝子型を調べる事で、どのような事に注意が必要かを知る事が出来るのです14。
バイオバンクジャパン
バイオバンクジャパンの試料が整備され、遺伝子型と表現型の情報を２０万人分手に入れる事が出来るようになり、日本人のゲノムワイドな統計学的研究は一気に別次元に突入しました。
ポリモルフィズムは、遺伝子のいたるところにあり、それらの無限の組み合わせでそのヒトの体質が決まります。将来、ヒトの全ての遺伝子型と表現型との関連が明らかになった時には、かなりの確率で病気予報される時代が来るでしょう。
病気のなり易さが事前に判れば対応のしようも有ります、有効な予防策を早めに打てるようになります、そして何よりも自分の事を知ろうとする個人の意識が変わって来ます。
そして、不幸にして病気に成ってしまったとしても、今度は遺伝子型によって有効なクスリの選択と個人の体質に合わせた投与量や投与方法が選択できる様になります。
これをファーマコジェノミクス（PGx）と言いまして15、社会的にもこれからどんどんとニーズが高まってくる領域なのです16。
お父さん解説
- わき見運転で溝にはまって大ゴケし、右の胸と背中を強打した。
幸い骨折はしなかったが、痛みが続き、しびれて右腕が上がらず何度も整形外科に足を運ぶハメに。
ちっとも良くならず、しまいにはＣＴスキャンやれだの、神経性だの何だの脅されてとある大きな病院へと転送。無精髭の明らかにヤル気の無さそうな医者が、紹介状を読むでもなく、レントゲン写真を見るでもなく、どうかしたん？と尋ねるにあたり「ぷち」と切れ、画像診断コーナーへ。
やたら撮影されまくったレントゲンを見て、あーでもない、こーでもないと講釈を垂れ流されて中身を理解できず、結局なんなんでしょう？と聞いたら「判んねーよ」の答。そこで「ぶち」。
１０分間、電子カルテの画面だけ見て、一切、お父さんの目をみて話す事はしなかった医者に向かって「こんな腐った病院、二度と来ねーよ…」と捨て台詞を吐いて帰宅。
君たちはそういうことはしないように。 - 腹は立ったけれども、未来の医療を垣間見る楽しい情報を知る事が出来たので良しとした。こういうのをケガの功名と言う。
痛みの方は結局、年をくって治りが遅くなっただけだねと言う解釈に落ち着く - 遺伝子多型：genetic polymorphism
- 新聞などで判りやすくこれを表現する際には「オーダーメイド医療」何て言う呼び方もされている
- 制限酵素：restriction enzyme
- 電気泳動：electrophoresis
- RFLP：Restriction Fragment Length Polymorphism
- DNAが切れた断片の長さの違いとして現れるポリモルフィズムとしては、VNTR：variable number of tandem repeatとかSTRP：short tandem repeat polymorphismと呼ばれる物もある。STRPは マイクロサテライトとも呼ばれている
- SNPs：single nucleotide polymorphisms
- ジェノタイプ：Genotype：遺伝子型
- フェノタイプ：Phenotype：表現型
- アルコール脱水素酵素：ADH
- アセトアルデヒド脱水素酵素：ALDH2
- 気を付けて欲しいのはミュータント（mutant:変異体）とポリモルフィズムの違い。
DNAに生じた変異の事をミューテーション（mutation）と言い、それを持つ生物がミュータント。親から受け継がれたものではなく、外因的、内因的に途中で配列が変わってしまった事を意味し、ガン細胞はその代表例。
その昔、多型の概念が日本に入ってきた時にポリモルフィズムが示す内容が良く判らなくて、間違えて変異と訳しちゃったのがそもそもの混乱の元。ポリモルフィズムはあくまでもバリエーションであり、異常でも何でもなく、多い少ないはあってもみんな正常。他のヒトとDNA配列がちょっと違っているからと言ってミュータント呼ばわりしてはいけない。 - ファーマコジェノミクス：Pharmacogenomics：PGx
- 最新の研究成果の一部として、いろいろな病気とSNPsとの関連性が判ってきた。
子宮内膜症・前立腺ガンの発現リスク・ケロイドの発現リスク・糖尿病の発現リスク・膝の変形性関節症の発現リスク・関節リウマチ・筋萎縮性側索硬化症（ALS）・未分化型胃ガンの発症・アルコールの分解に関わる二つの遺伝子型が食道ガンの発症・潰瘍性大腸炎の発現リスク・薬の有効性と関係する遺伝子型を明らかに（タモキシフェン／ワルファリン／カルマゼピン）等々…